针对凶险的家族性，夏强院士团队首创肝脏靶向体内碱基编辑疗法，登顶《自然·医学》，用硬核临床数据改写千万患者治疗命运。
“医学界”专访主要研究者、仁济医院肝脏外科副主任医师万平，带来权威解读。
撰文 | 燕小六
在持续升温的全球降血脂药物研发赛道中，我国团队再添重磅里程碑。
3月初，《自然·医学》发布“终身降脂”碱基编辑疗法的Ⅰ期临床试验结果，6位家族性高胆固醇血症患者在接受基因编辑后，胆固醇（LDL-C）降低50%以上，降脂效果长期维持且安全性良好。
该研究由医学院附属仁济医院夏强院士团队等联合完成，于全球首次在家族性高脂血症患者中，证实 基因编辑疗法的安全性和有效性。《自然·医学》评论称，这是该领域的新里程碑。
主要研究者、仁济医院肝脏外科副主任医师万平告诉“医学界”，接下来，团队将对患者开展长期随访，持续监测治疗效果。若能在更大规模的试验中验证疗效，或将打破患者必须终身用药的现状，摆脱早发冠心病、心肌梗死等并发症。
靶向肝细胞，修补基因缺陷
相关统计显示，目前，我国的病人数达到3.3亿，每年约458万人死于心血管病，占全民死因构成的40%以上。其中，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），包括脑卒中、冠心病、心肌梗死等是主要的致死因素。
ASCVD发病的重要风险因素，是以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高为主的高脂血症。作为最常见的体检指标之一，研究表明，LDL-C升高会大大增加心梗、脑梗甚至猝死风险。
在此次发表在《自然·医学》的研究中，团队招募了6名杂合子家族性高胆固醇血症（FH）患者。他们先天存在LDL-C代谢障碍，虽已经接受了标准的降脂治疗，但LDL-C水平仍然居高不下，其中两位患者已经被明确诊断为ASCVD。
而由我国研究人员全新开发的碱基编辑治疗，则是一种“一针管终身”的基因编辑疗法。它能有效“关闭”一种名为PCSK9的基因。这种基因过度活跃，会促进LDL受体降解，减少肝脏对LDL-C的清除，是造成高血脂的元凶之一。
研究结果显示，接受高剂量（0.6mg/kg）基因编辑的3位患者，在给药后仅1周，LDL-C平均降幅达33.2%，1个月后更是达到48.09%——从治疗前的4.70mmol/L降至2.44mmol/L。半年后，LDL-C降幅维持在约52.3%。
值得一提的是，通过多维度技术检测，研究人员并未发现该疗法存在“脱靶现象”，这说明碱基编辑治疗正中目标基因PCSK9，证实了基因编辑的精准性。
反映到安全性上，研究未观察到3级及以上不良事件，没有患者因不良事件退出。最常见的不良反应是发热、肌痛等输注相关反应，均可在24小时内自行缓解。部分患者出现转氨酶一过性升高，通常也能在短期内恢复正常。
成果发布后，夏强院士表示，此次研究首次证明，一次静脉输注的基因编辑治疗能实现持久降脂，为减轻用药负担、实现疾病的长期控制，带来新希望。
肝脏外科大夫“不想患者做移植”
“这项全球领先的研究并非一蹴而就，是我们团队从临床需求出发，历经多年探索、不断迭代技术的结果。”万平告诉“医学界”。
FH俗称家族性高脂血症，由于基因突变，患者的肝脏出现脂质代谢功能缺陷，身体无法有效代谢脂质，“坏胆固醇”LDL-C会持续异常升高。
截至目前，FH没有治愈方案，主要以终身服用降脂药为核心手段。但在临床中，长期用药的治疗负担沉重，用药不规律、无症状就擅自停药等情况普遍存在，导致很多人的血脂达标率并不理想，甚至连累肝脏。
万平长期从事儿童肝移植相关工作，遇到过不少因FH进展而要做肝移植的纯合型FH患者。他感到遗憾的是，多数患者的肝脏外观正常，未出现肝硬化等器质性改变，这让他思考：有没有可能通过改变基因，让一部分患者免于肝移植手术？
为此，团队一直在探索基因编辑方法，试图从根源上修正“高血脂基因”。万平告诉“医学界”，团队曾在遗传代谢性肝病患者中开展体外基因编辑等尝试，但相关方法存在细胞分离、扩增、回输后整合等难点，临床转化难度较大。
直到碱基编辑技术的兴起和完善，一系列难题才看到了解决的希望。相较于传统的基因编辑，碱基编辑能在不破坏DNA双链的情况下，精准修改单个碱基，且编辑效率高。
万平告诉“医学界”，低密度脂蛋白受体（LDLR）基因发生致病性突变，是造成FH的核心原因。目前，体内直接原位修复LDLR基因在技术上很困难，但对于杂合型FH患者而言，LDLR功能尚未完全缺失，可以通过关闭其他基因，来弥补LDLR功能缺陷。其中一个经典的旁路基因，就是PCSK9。
在此次研究中，正是通过碱基编辑，科学家们有效沉默了PCSK9基因，从而增强LDLR的功能，助力肝细胞清除LDL-C。因为基因编辑是永久性的，这一降脂功效或将长期维持。
“这个思路对其他非遗传性高脂血症患者也同样适用。”万平告诉“医学界”，目前，团队已启动针对ASCVD患者的研究。这些患者的血脂异常往往源于饮食、生活习惯、肥胖等后天因素。
相关统计数据表明，我国成年人LDL-C水平异常的比例，已经达到8%—25%，心血管疾病已经成为重大的公共卫生挑战。
据万平透露，现阶段的进展表明，碱基编辑治疗在这些患者中同样展示出良好的降脂效果，预计不久就能发布初期报告。
主要研究者、上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科副主任医师万平/图源：受访者
明星降脂赛道的新成员
事实上，碱基编辑疗法所针对的PCSK9基因，是近年来降脂领域的明星靶点，被认为是“人类遗传学研究驱动药物开发的杰出代表”。
PCSK9的发现，最早源自4个家族性高胆固醇血症家系随访研究，这些家族成员的血脂水平异常升高、过早发作心脏病，传统降脂治疗疗效甚微。2003年，学界首次揭示，PCSK9基因突变与FH具有相关性。
由此，沉默或抑制PCSK9，成为一系列新型降脂药物的重要研发思路。不少药物已经投入了临床应用，包括每两周、每月或每6周注射一次的依洛尤单抗和托莱西单抗，打一针管半年的siRNA药物英克司兰等。
而作为基因编辑领域的代表，本研究所展现出的降脂幅度，已达到和现有药物相当的水准，甚至表现出超越趋势。考虑到其仅需单次输注，未来有望解决杂合型FH，乃至更广大高脂血症患者的依从性难题。
值得注意的是，截至目前，仍未有任何一种“彻底关闭”PCSK9基因的疗法投入使用。
PCSK9曾经是一个“好基因”。在食物匮乏的年代，它通过升高胆固醇，帮助人类祖先储存能量，直到近代生活条件改善，胆固醇逐渐变为一种负担，越来越多研究发现，那些先天存在PCSK9功能缺失的人，胆固醇能长期处于极低水平，不仅无害，反而对心血管有保护作用。
但若是应用基因编辑技术，人为地永久关闭这一基因，其超长期安全性、对特定生理过程的潜在影响等，仍需要更长期的临床观察加以确证。
此外，FH分为纯合子突变和杂合子突变等类型。前述《自然·医学》研究针对的是“杂合子患者”。
“纯合子FH患者的LDLR功能更差，无法通过抑制PCSK9来弥补代谢缺陷。有人发现了一些新的旁路位点，但它是否适合基因编辑、安全性如何，还需要大量研究。”万平说。
资料来源：
1.Wan, P., Tang, S., Lin, D. et al. In vivo base editing gene therapy for heterozygous familial hypercholesterolemia: a phase 1 trial. Nat Med (2026). doi.org/10.1038/s41591-026-04254-4
2.封思琴, 等. PCSK9抑制剂多效性的研究进展. 中华心血管病杂志. 2022年50卷03期
来源：医学界
校对：蔡 菜
运营：王奥雅
责编：凌 骏
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